小容量注射劑無菌灌裝線的布局規(guī)劃-上海GMP凈化工程總包公司CEIDI西遞

小容量注射劑無菌灌裝線廣泛應用于生物制藥行業(yè)，其無菌環(huán)境和質量保證，與藥品成品的質量休戚相關。無菌灌裝生產技術從開放式生產到隔離技術的廣泛采用，經(jīng)歷了從開放工作臺到隔離操作器的發(fā)展歷程。隨著新版中國GMP的施行，在無菌灌裝方面使用隔離技術的要求日益明確。要實現(xiàn)新版GMP關于無菌灌裝的要求，隔離化技術與隔離裝備的應用是主要手段。

一、無菌生產線的設計應考慮以下諸多方面的因素。

1. 滿足無菌操作工藝和產品的需要:采用RABS或隔離操作器技術都是無菌操作工藝的重要保證。對于高致敏性、毒性、抗腫瘤藥、激素類或者高活性藥物的分裝，更需要最嚴格的隔離措施。

2. 減少手動干預從而降低無菌生產過程中潛在的污染風險:一般認為，人是潔凈車間里的最大污染源。據(jù)統(tǒng)計，即使在良好條件下，已更衣人員仍會釋放出10000cfu/h或更多粒子到周圍環(huán)境中。將人的干預降低到最少是技術發(fā)展的方向之一。

3. 產品、操作人員和環(huán)境的交叉污染風險:既要求保護操作人員和房間環(huán)境不受產品可能帶來的污染，又要求保護產品不會受到來自人和房間環(huán)境帶來的污染。

4. 成本:無菌灌裝生產線設備投入成本很大，并涉及到是否做在線清洗滅菌（CIP/SIP），是否采用100%稱重，灌裝精度控制等方面，潔凈室的級別和空間大小等也對生產運行成本帶來影響。

5. 符合法律法規(guī)的要求:除中國GMP之外，是否遵循歐盟GMP，以及美國FDA法規(guī)要求，也可能對布局和生產環(huán)境要求產生差異。本文的案例中將涉及這方面的討論。

6. “過保護”:過保護概念指的是設計標準高于規(guī)范要求。雖然過保護設計會提高成本，但是在基于具體生產要求和風險評估的基礎上，適當提高設計標準是控制污染、提高質量和降低風險的良好措施。

二、多種布局方案

本文采用簡單明了的圖示，相關的配液、終端過濾、更衣區(qū)、潔凈暫存、設備清洗滅菌等輔助設施已省略，這些配套設施也會影響布局，但灌裝線更為核心，值得優(yōu)先考慮。基于通用性考慮，采用粉針和水針兩用生產線，通過輸送線的方向切換來完成兩種類型產品的切換。凍干機進出料部分均為自動進出料系統(tǒng)，RABS在無特殊生產工藝要求的情況下均采用開放式RABS。對于灌裝機來說還有一個假定，即操作面和維修、裝配設置在不同側，這種設置應該是目前灌裝機的主流。

三、基本布局

直線型灌裝線，采用O-RABS，核心受控區(qū)為B+A，這是今后若干年內無菌小容量注射劑生產最多可能采用的方式，所以這里稱之為基本布局，見圖3（1）。灌裝生產線、輸送軌道和凍干機進出料均在B級區(qū)，洗瓶和除熱原隧道烘箱在D級區(qū)，軋蓋設置在C級區(qū)。凍干機則在無級別區(qū)。

在該方案中，需3個更衣進出口。在1和2區(qū)之間，可以設置翻板或推門以節(jié)省一套更衣設施，只在停止灌裝生產時打開同行，返回后重新生產前應該對環(huán)境重新做一次消毒和確認。該方案為直線型，流線清晰，很適合供參觀和展示，并且符合中國和歐盟GMP的定義。

四、借用軋蓋間做通道

軋蓋間與灌裝間分隔，但有門聯(lián)通這兩個房間。這一布局在國內并不常見。在該方案中，軋蓋間也設置于B級區(qū)，該設計好于規(guī)范的要求，顯然更為核心的灌裝間應保持與軋蓋間的正壓差,見圖3（2）。需要2個更衣進出口，在1和2區(qū)，但如前述，也可以設置翻板或者推門以節(jié)省一個更衣區(qū)，只在停止灌裝生產時打開同行，返回后生產前應對環(huán)境做消毒和確認。

這個方案體現(xiàn)了一種人流物流通道的變通性，進出B級區(qū)域的更衣區(qū)有所減少。人員在相同級別的灌裝間和軋蓋間之間的聯(lián)系得到改進，無需頻繁更換B級或C級潔凈服。西林瓶的輸送軌道穿過同級別房間，在特殊密封處理的要求方面有所降低和簡化。

軋蓋區(qū)由常規(guī)的C級變?yōu)?/span>B級，好于規(guī)范的要求，鑒于中國GMP（無菌附錄第13條）所提未已加塞未軋蓋的藥瓶仍然處于未完全密封狀態(tài)，并且2009年4月的GMP專家討論稿也曾經(jīng)要求軋蓋工藝在B+A環(huán)境下進行，只是在2010年GMP正式版中又退了一步，提出可在C+A或D+A進行。因此這個方案其實有一些參考價值。

五、軋蓋機采用隔離器操作

這一方案與方案二有一些類似。但是軋蓋機和灌裝機直接放在同一個B級房間。通過采用隔離器，試圖避免軋蓋過程中粉塵對環(huán)境帶來的污染風險，見圖3（3）。在更衣區(qū)方面的考慮和前一個方案一致。

在此方案中，軋蓋粉塵的在設備內部的控制、鋁蓋送入以及軋蓋后瓶子的快速順暢出料等方面都需要設備廠商進行優(yōu)化考慮。

六、全隔離器方案

在這個方案中，對從除洗瓶機之外整條灌裝生產線采用隔離操作器。整個背景至少保持D級環(huán)境，見圖3（4）。隔離操作器的采用，本身也更適用于前述的激素類、高致敏性、毒性類的產品，由于隔離器的隔離保護較RABS更徹底，因此對高附加值、高質量要求的產品來說也是較好的選擇。

由于所有設施均在一個房間，在生產方面具有很好的聯(lián)通性。通過對環(huán)境要求的降低，也節(jié)約了能耗和運行成本。在環(huán)境控制和相互影響方面，例如除熱原隧道烘箱帶來熱量的發(fā)散、從房間抽取空氣帶來的新風補充問題，以及洗瓶機帶來的濕度控制問題等，需在設計中妥善考慮，但不在本文的討論范圍。

七、U型布局

U型布局在國內較常見，因其生產線外形近似U型而得名，見圖3（5）。在此方案中，空間的節(jié)省是其明顯的優(yōu)勢。B級潔凈室只需一個更衣區(qū)進出即可。不過，在灌裝機的維修一側在層流保護下作檢修或者拆換泵等操作仍存在潛在的污染風險。

八、L型布局

L型布局在國內也很常見。與U型布局相似，空間的節(jié)省也是其明顯的優(yōu)勢。B級潔凈室只需一個更衣區(qū)進出即可，見圖3（6）。不過在灌裝機的維修一側在層流保護下作檢修或者拆換泵等操作仍存在潛在的污染風險。

隨著技術進步，個別進口灌裝機設備已經(jīng)支持在操作面同一側實現(xiàn)換泵操作，但大多數(shù)廠商設備還不能達到這樣的目標。如采用CIP（Clean In Place在線清洗） 方式，則可進一步減少拆裝帶來的不便。從D區(qū)對灌裝線進行維修，除設層流罩提供層流保護外，每次都需要對灌裝機設施重新確認。

九、直線型布局的改進

直線型布局可以得到一些改進。與基本型相比，精簡了一個需更衣進入的區(qū)域，見圖3（7）。在該方案中，需要兩個更衣進出口。在1和2區(qū)，也可以設置翻板或者推門以節(jié)省一個更衣區(qū)，只在停止灌裝生產時打開同行，返回后生產前應對環(huán)境做消毒和確認。

十、遵循FDA洗瓶區(qū)要求的布局

方案見圖3（8），洗瓶間被定義為C級，這和國內傳統(tǒng)設計存在很大出入，容易引發(fā)爭議。在前文中，已對FDA和ISPE關于洗瓶間和清洗/滅菌間的房間級別的C級要求已有摘錄和分析。對于未來可能需要申報FDA的項目，洗瓶間和清洗/滅菌間應確定采用C級設計。即使項目不申報FDA認證，鑒于ISPE指南往往代表了制藥行業(yè)的發(fā)展方向，將洗瓶間和清洗/滅菌間定義為C級仍是值得考慮或推薦的。

生產設備和設施廠商技術的發(fā)展不會停止，如同生產商對藥品質量的追求不會停止一樣，與此同時，在工程設計方面的方案改進和設計優(yōu)化同樣需要不斷改進。產品是不同的，廠房環(huán)境是不同的，所以布局也應該隨變而變，在設計中需要追求優(yōu)化方案。本文旨在拋磚引玉，相信還有很多細節(jié)值得更多探討和論證。

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